予防接種の参考本

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Abstract

Objectives To predict the number of selected outcomes temporally associated but not caused by vaccination, to aid causality assessment of adverse events arising after mass immunisation in a paediatric population.

Design Nationwide population based cohort study.

Setting Denmark.

抽象的な

目的は、時間的に関連付けられている選択された結果の数を予測しますが、ワクチン接種によって引き起こされていない、小児集団における集団予防接種後に生じた有害事象の因果関係評価を支援するためにします。

全国人口ベースのコホート研究を設計します。

デンマークの設定。

Participants All liveborn infants delivered after 1 January 1980. Study population was followed from date of birth until hospital admission for selected outcome diagnoses, death, first emigration, age 18 years, or 31 December 2009. The study population was subject to vaccines used in standard childhood immunisation in Denmark, with 82-93% vaccine coverage.

Main outcome measures Incidence of acute infectious and post-infectious polyneuritis (Guillain-Barré syndrome), acute transverse myelitis, optic polyneuritis, facial nerve palsy, anaphylactic shock, seizure, multiple sclerosis, autoimmune thrombocytopenia, type 1 diabetes mellitus, juvenile and rheumatoid arthritis, narcolepsy, and death of unknown cause stratified by sex, age, and season. We predicted the number of events for a hypothetical vaccine cohort of 1 000 000 people for follow-up periods of up to 182 days.

参加者は1980年1月1日後に配信されるすべてのliveborn乳児を。研究人口は、病院の選択結果の診断のための入院、死亡、最初の移住、18歳、または2009年12月31日までの出生の日から続いていた。調査対象集団は82から93パーセントの接種率で、デンマークの標準小児期の予防接種に使用されるワクチンの対象となった。

主要転帰は、急性感染症や感染後の多発性神経炎（ギランバレー症候群）、急性横断性脊髄炎、視神経多発性神経炎、顔面神経麻痺、アナフィラキシーショック、発作、多発性硬化症、自己免疫性血小板減少症、1型糖尿病、若年性関節リウマチの発症率を測定、ナルコレプシー、性別、年齢、季節で層別化し、原因不明の死。我々は、182日までのフォローアップ期間の1 000 000人の架空のワクチンコホートのイベントの数を予測した。

Results The study included 2 300 227 liveborn infants, yielding 37 262 404 person years of follow-up; median follow-up was 16.8 person years. Incidence of outcome diagnoses spanned from 0.32 per 100 000 patient years for autoimmune thrombocytopenia to 189.82 per 100 000 patient years for seizure. Seasonal differences were most pronounced for anaphylactic shock, seizure, and multiple sclerosis. Even for rare outcomes, numerous events were predicted in the hypothetical vaccine cohort. We predicted that 20 cases of type 1 diabetes mellitus, 19 of juvenile or rheumatoid arthritis, eight of facial nerve palsy, and five of multiple sclerosis per 1 000 000 children would occur within 42 days after vaccination.

Conclusions Incorporating exact background rates of disease based on age, sex, and seasonal distribution could strengthen vaccine safety assessment, and provides an evidence based focus for discussing the incremental risk of newly introduced vaccines.

追跡期間の中央値は16.8人年であった​​ので、結果は研究では、フォローアップの37262404人年をもたらす2 300227 liveborn乳児を、含まれています。発作のための100000患者年あたり189.82に自己免疫性血小板減少症のために100 000患者年あたり0.32からスパン転帰診断の発生率。季節の違いが最もアナフィラキシーショック、発作、多発性硬化症のために顕著であった。さえ稀な成果として、多くのイベントは架空のワクチンコホートにおける予測された。私たちは、1型糖尿病、若年性関節リウマチまたは19、顔面神経麻痺の8、および1 000000子供当たり多発性硬化症の5の20例はワクチン接種後42日以内に起こるだろうと予測した。

年齢、性別、季節的分布に基づいて、病気の正確なバックグラウンド率を組み込んだ結論は、ワクチンの安全性評価を強化し、新たに導入されたワクチンの増分リスクを議論するためのエビデンスに基づく焦点を提供可能性があります。

Introduction

Mass immunisation programmes are frequently used in protecting the population from infectious diseases. The overall benefit assessment of immunisation programmes includes the identification and evaluation of possible adverse effects. Since most serious adverse outcomes rarely occur, scientists are challenged with identifying these events and determining whether they are causally linked to a specific vaccine or only temporally associated with the vaccine by chance. When new vaccines are introduced on a large scale, passive reporting of adverse drug reactions continues as a postmarketing surveillance system.1 However, these systems for passive reporting cannot discriminate events that are temporally associated with vaccine exposure from those that are caused by exposure. Knowing the background rates of relevant diseases would assist in deciding when the number of events exceeds the expected count of non-causally linked events.

The emergence of the H1N1 influenza A virus pandemic in 2009 prompted rapid licensure and broad scale use of H1N1 monovalent and live attenuated vaccines, with ongoing monitoring of potential adverse effects. Children and adolescents were among recommended vaccine recipients in most countries. The Committee for Human Medicinal Products in Europe and the Food and Drug Administration in the United States listed Guillain-Barré syndrome, neuritis, demyelinating disorders, convulsions, anaphylaxis, and Bell’s palsy, among others, as adverse events of special interest.2 In addition, the 2009 pandemic enhanced efforts to correctly identify background rates of adverse events in the population to which vaccine safety monitoring apply. Several countries including the US, Australia, and countries in Europe have expanded their monitoring systems for vaccine safety. The US first used the Vaccine Adverse Event Reporting System, and then a newer, web based system for active surveillance. Currently, large, population based systems are used for monitoring, including the newly established Post-licensure Rapid Immunization Safety Monitoring project and the Vaccine Safety Datalink project, linking computerised vaccination data with healthcare encounter codes.3 4 5

はじめに

集団予防接種プログラムは、頻繁に感染症から人口を保護するのに使用されています。予防接種プログラムの全体的な便益評価は、起こりうる副作用の同定および評価が含まれている。最も重篤な有害アウトカムがまれにしか発生しないので、科学者は、これらのイベントを識別し、それらが特定の因果ワクチンにリンクされているかだけ一時的に偶然ワクチンに関連付けられているか否かを決定することに挑戦している。新しいワクチンは大規模に導入する場合、副作用の受動報告は市販後調査system.1しかし、受動的報告のため、これらのシステムが一時的に曝露によって引き起こされているものからワクチン曝露に関連付けられたイベントを識別することはできません続けています。関連疾患のバックグラウンド率を知ることは、イベントの数が非因果的に連動したイベントの予想される数を超えたときに決定するのに役立つだろう。

2009年のH1N1インフルエンザウイルスのパンデミックの出現は急速な免許や潜在的な有害影響の継続的なモニタリングとH1N1一価及び弱毒化生ワクチンの広範なスケールを使用し、プロンプトが表示されます。小児および青年ではほとんどの国で推奨されるワクチン接種者の中にあった。ヨーロッパにおける人間の医薬品委員会と他の人の間で、さらに特殊なinterest.2の有害事象として、ギラン·バレー症候群、神経炎、脱髄性疾患、痙攣、アナフィラキシー、とベル麻痺を挙げ、米国の食品医薬品局（FDA）正しく、ワクチンの安全性の監視が適用される集団における有害事象のバックグラウンド率を識別するために、2009年パンデミック強化努力。アメリカ、オーストラリア、ヨーロッパの国々を含むいくつかの国では、ワクチンの安全性のために彼らの監視システムを拡大してきました。米国最初のワクチン有害事象報告システムを使用し、アクティブな監視のための新しい、Webベースのシステム。現在、大規模な人口ベースのシステムでは、医療の出会いcodes.3 4 5とコンピューター化ワクチン接種のデータをリンクする、新しく設立された後の免許迅速な予防接種の安全性モニタリングプロジェクト及びワクチンの安全性データリンク·プロジェクトを含めて、モニタリングに使用される

The resulting amount of data for the safety of pandemic H1N1 vaccines among children and adolescents is enormous, but diversity in methods and data presentation has hampered the safety analyses.2 Other research has stressed the importance of identifying background rates of selected diseases to distinguish between events temporally occurring and those causally linked to mass vaccination.6 7 8 Earlier experiences have shown how reports of particular adverse events associated with vaccination can rapidly affect vaccine acceptance.9 10

Using unique Danish medical administrative databases, we provide background rates of selected outcomes in a population given standard childhood vaccinations, to help in the causality assessment of adverse events related to a novel vaccine being introduced into a mass immunisation programme.


子供や若者の間でパンデミックH1N1ワクチンの安全性に関するデータの得られた量は膨大であるが、メソッドとデータプレゼンテーションの多様性は、安全性analyses.2その他の研究では、イベントを区別するために、選択された疾患の識別バックグラウンド率の重要性を強調している妨げている一時的に発生すると、それらは因果マスvaccination.6にリンクされている7 8以前の体験が予防接種に関連している特定の有害事象の報告が急速にワクチンacceptance.910にどのような影響を与えるかを示している

ユニークなデンマークの医療行政のデータベースを使用して、我々は大量の予防接種プログラムに導入される新しいワクチンに関連する有害事象の因果関係評価を支援するために、標準の小児予防接種​​、所定の集団内の選択した結果の背景の速度を提供する。


Methods
Study design and study population

This nationwide population based cohort study included all liveborn infants who were delivered in Denmark between 1 January 1980 and 31 December 2009. Study participants were followed from date of birth until the first recorded hospital admission for the earliest date of the following events: one of the selected outcome diagnoses in table 1⇓, death, first emigration, age 18 years, or 31 December 2009. The Danish healthcare system provides free, tax supported, medical care for all residents, including all the medical conditions selected for this analysis.
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メソッド
研究デザインと研究集団

この全国的な人口ベースのコホート研究では、1980年1月1日と2009年12月31日の間にデンマークで配信されたすべてのliveborn乳児が含まれていた。表1で選択した結果の診断の1⇓、死、最初の移住、18歳、または2009年12月31日：研究参加者は、次のイベントの最も早い日に最初に記録されて入院するまで出生の日から続いていた。デンマークの医療システムは、この分析のために選択したすべての医療条件を含むすべての住民のためのフリー、税サポート、医療を提供しています。
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Table 1

 Codes used for identification of selected outcomes from the International Classification of Diseases (ICD)

As per routine procedures in the Danish healthcare system, all study participants were subject to standard immunisation through the Danish childhood vaccination programme (table 2⇓), with a high vaccine coverage (82-93%).11 12 13 14 15 16
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コードは、国際疾病分類（ICD）から選択結果を識別するために使用

デンマークの医療制度における日常的な手順に従って、すべての研究参加者は高いワクチン接種率（82から93パーセント）0.1112 13 14 15 16で、デンマークの小児予防接種プログラムを介して標準的な予防接種（表2⇓）の対象となった
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Table 2

 Historical overview of the Danish childhood vaccination programme
Danish Civil Registration System

The Civil Registration System is a national registry of all Danish residents, which contains information on date of birth, sex, date of migration, and date of death. A 10 digit personal registration number (CPR number) assigned at birth uniquely identifies each person since 1968. The registration system is updated weekly with information on all births, deaths, or emigrations of the population.

デンマークの小児予防接種プログラムの歴史的概観
デンマーク市民登録制度

市民登録制度は、生年月日、性別、移行の日付、死亡の日の情報が含まれていますすべてのデンマーク住民、国民のレジストリです。
出生時に割り当てられた10桁の個人登録番号は（CPR番号）が一意に1968年以来、一人一人を識別します。登録制度は、すべての出生や死亡、または人口のemigrationsに関する情報を毎週更新されます。

Danish National Hospital Registry

The National Hospital Registry contains information on all patients discharged from non-psychiatric hospitals in Denmark since 1 January 1977. Records for each hospital admission include CPR number, hospital department, inpatient and outpatient discharge diagnoses, and dates of admission and discharge. The treating physician coded diagnoses according to the ICD-8 (international classification of diseases, 8th revision) until the end of 1993, and ICD-10 thereafter.

デンマーク国立病院レジストリ

国立病院·レジストリは1977年1月1日以来、デンマークで非精神科病院から排出されるすべての患者についての情報が含まれています。各入院のレコードは、CPR番号、入院部門、入院および外来放電診断、入院時と退院の日付が含まれています。治療する医師はに従って診断をコード化されたICD-81993年の終わりまで（疾患、第八改正の国際分類）、その後、ICD-10。

Identification of outcome diagnoses

For study participants, we retrieved all hospital discharge diagnoses, including emergency room visits, in the National Health Registry for the following outcomes: acute infectious and post-infectious polyneuritis (Guillain-Barré syndrome), acute transverse myelitis, optic polyneuritis, facial nerve palsy, anaphylactic shock, seizure, multiple sclerosis, autoimmune thrombocytopenia, type 1 diabetes mellitus, juvenile and rheumatoid arthritis, narcolepsy, or death of unknown cause. Table 1 lists the ICD-8 and ICD-10 codes used for the identification of the outcome events. Most of these diagnoses have been validated in previous reports.17 18 19 20 21
Statistical analyses
結果診断の識別

急性感染性および感染後の多発性神経炎（ギランバレー症候群）、急性横断性脊髄炎、視神経多発性神経炎、顔面神経麻痺：研究参加者のために、私たちは次のような結果のために、国民健康レジストリで、緊急治療室の訪問を含むすべての退院の診断を、取得、アナフィラキシーショック、発作、多発性硬化症、自己免疫性血小板減少症、1型糖尿病、若年性関節リウマチと、ナルコレプシー、または原因不明の死。表1は、ICD-8と結果イベントの識別に使用される、ICD-10コードの一覧を示します。これらの診断のほとんどは、以前のreports.1718 19 20 21で検証されています
統計分析


We calculated the incidence of each diagnosis of interest, ignoring all other diagnoses (excluding death), and if participants were followed to either first admission with the specific diagnosis or end of follow-up. Both primary and secondary diagnoses were retrieved, but in the analyses presented here only primary diagnoses were considered. We reported incidence, stratified by sex and age categories (<1, 1-3, 4-9, 10-17 years), and overall. In analyses considering any diagnoses (any adverse event), we considered only the first occurrence of any of the diagnoses together with end of follow-up. All rates were accompanied by exact 95% confidence intervals based on the assumption of a Poisson distribution for event counts. We obtained seasonal rates by dividing all events and time at risk into the quarters of the calendar year to which they belonged while ignoring any other information (that is, age, sex, calendar year).

我々は、すべての他の診断（死亡を除く）を無視して、関心のある各診断の発生率を算出し、参加者がフォローアップの具体的な診断やエンドを持つ最初の入院のいずれかに続いていた場合。プライマリとセカンダリの両方の診断が取り出されていましたが、ここに提示され解析にのみ一次診断が考慮された。私たちは、性別や年齢区分（<1、1-3、4-9、10から17歳）で層別化し、全体的な発生率を報告した。どんな診断（有害事象）を考慮して分析では、フォローアップの終了とともに診断のいずれかの最初のオカレンスだけを考慮した。すべての料金は、イベントカウントのポアソン分布の仮定に基づいて正確な95％信頼区間を伴っていた。我々は、他の情報（つまり、年齢、性別、暦年）を無視しながら、彼らが属していた暦年の四半期にリスクのあるすべてのイベントと時間を分割することによって季節のレートを得た。


To show the usefulness of these data in the context of a mass immunisation campaign, we constructed a hypothetical vaccine cohort of 1 000 000 people and computed the predicted count of events for follow-up times of one, seven, 42, and 182 days, respectively, by taking the estimated rate to be the true constant rate over the follow-up period. The corresponding prediction intervals were found by numerical integration of tail probabilities of the relevant Poisson distribution. Web tables 1-4 show similar counts for each age category separately. All statistical analyses were conducted with Stata 11.
Results
Incidence of outcome diagnoses

集団予防接種キャンペーンのコンテキストでこれらのデータの有用性を示すために、私たちは、1 000 000人の架空のワクチンコホートを構築し、1、7、42、および182日の回のフォローアップのためのイベントの予測数を計算それぞれ、フォローアップ期間にわたって真の一定の割合であることが推定された速度を取ることによって。対応する予測区間は、関連するポアソン分布の裾確率の数値積分によって発見された。 Webテーブル1-4は、個別にそれぞれの年齢カテゴリに同様のカウントを表示します。全ての統計分析は、スタータ11を用いて行った。
結果
結果診断の発生率

The study included 2 300 227 liveborn infants, yielding a total of 37 262 404 person years of follow-up; median follow-up time was 16.8 person years. Annual birth counts and annual deaths before age 5 years both declined slightly during the study period (fig 1⇓). We had no information on rates of influenza vaccine coverage in the study population during the main study period. However, in the period from 2009-10 to 2011-12, influenza vaccine was given to 0.2-0.3% of children under age 15, each year.22
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研究では、フォローアップの37262404人年の合計をもたらす2 300227 liveborn乳児を、含まれて、中央値フォローアップ期間は16.8人年であった​​。年間出生数と年間死亡数は年齢5年前は両方とも試験期間（図1⇓）の間にわずかに減少した。我々は、メイン研究期間中に研究対象集団でのインフルエンザワクチン接種率に関する情報はありませんでした。しかし、2011から12に2009から10までの期間に、インフルエンザワクチンは、年齢15歳未満の子どもの0.2から0.3パーセントに各year.22を与えられた
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Fig 1 Annual birth counts and annual deaths before age 5 years

In total, 73 564 incident cases of the selected outcome diagnoses were recorded during the study period among participants younger than 18 years in the Danish population; these cases are presented as age and sex specific incidence (table 3⇓). There were considerable differences in the incidence of these diagnoses, from 0.32 per 100 000 person years for autoimmune thrombocytopenia to 189.82 per 100 000 person years for seizure (including febrile seizure). We observed low rates of acute transverse myelitis (0.36 per 100 000 person years), narcolepsy (0.48), optic polyneuritis (0.60), and Guillain-Barré syndrome (0.67), whereas rates were higher for juvenile and rheumatoid arthritis (16.73) and type 1 diabetes mellitus (17.71).

図1年間の出生数と年間死亡年齢の前に5年

合計では、選択した結果の診断の73564事件のケースはデンマークの人口における18歳未満の参加者の間で、研究期間中に記録されたが、これらのケースは、年齢や性別特有の発生率（表3⇓）として提示されます。発作のための100000人年あたり189.82に自己免疫性血小板減少症のための100000人年あたり0.32からこれらの診断の発生率にかなりの違いが、（熱性けいれんを含む）があった。私たちは、急性横断性脊髄炎の低金利（0.36000100 1人年）、ナルコレプシー（0.48）、視神経多発性神経炎（0.60）であり、ギラン·バレー症候群（0.67）金額は、少年と関節リウマチのために高かったのに対し、（16.73）とを観察した1型糖尿病（17.71）。


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Table 3

 Age and sex specific incidence of outcomes

Incidence of anaphylactic shock, death of unknown cause, multiple sclerosis, and facial nerve palsy ranged from 1.45 to 6.91 per 100 000 person years (table 3). However, these rates concealed considerable variability in the sex and age distribution. With minor deviations, the incidence of Guillain-Barré syndrome, optic polyneuritis, anaphylactic shock, and type 1 diabetes mellitus increased with age, whereas rates of seizure, multiple sclerosis, autoimmune thrombocytopenia, and death of unknown cause decreased with age. The most common outcome, seizure, had a high incidence of 475.43 per 100 000 person years among children younger than 1 year, and a peak in the age group 1-3 years with 593.49 per 100 000 person years. Seizure rates then declined with age to 47.24 per 100 000 person years for children aged 4-9 years and 30.83 per 100 000 person years for those aged 10-17 years (table 3).


表3

年齢と成果の性別特定の発生率

アナフィラキシーショックの発生率は、原因不明、多発性硬化症、顔面神経麻痺の死は1.45〜100 000人年あたり6.91（表3）であった。しかし、これらのレートは、性別や年齢分布にはかなりのばらつきを隠した。発作、多発性硬化症、自己免疫性血小板減少症、および原因不明の死亡率は年齢とともに減少した小さな違いが、ギラン·バレー症候群、多発性神経炎視神経、アナフィラキシーショック、そして1型糖尿病の発生率は、年齢とともに増加した。最も一般的な結果は、差押えは、1歳未満の子供たちの間で100 000人年あたり475.43の発生率が高いと、1〜3年593.49000100 1人年と年齢層のピークを持っていた。差し押さえ率は、それらの高齢者10から17歳（表3）のための4から9歳の子どもと30.83000100 1人年で100000人年あたりの加齢に伴って47.24まで低下した。



In a sensitivity analysis of any adverse event that excluded seizures, we saw a different age distribution with stable incidence in the age groups younger than 10 years, but slightly higher rates in those aged 10-17 years.

Some outcomes had seasonal fluctuation, whereas others had stable incidence throughout the year (fig 2⇓). Seasonal variation was most pronounced for seizures and multiple sclerosis, with higher rates during the winter, and for anaphylactic shock, with an almost threefold higher rate in the third quarter than in the first.

有害事象の感度解析で除外発作という、我々はより若い10歳の年齢層で安定した発生率は年齢別分布を見たが、これらの高齢者10から17年間でわずかに高いレート。

他の人が年間を通じて安定した発生率（図2⇓）を持っていたのに対し、いくつかの成果は、季節変動がありました。季節変化が一番最初に比べて第三四半期の約3倍も高い率で、冬の間に、より大きなレートに、発作や多発性硬化症の宣告と、アナフィラキシーショックのためだった。



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Fig 2 Seasonal distribution of incidence (per 100 000 person years) of selected outcome diagnoses. Data are shown for each quarter of the year
Expected number of outcomes after vaccination

選択した結果の診断の発生率の図2季節​​分布（100,000人·年あたり）。データは、その年の各四半期のために示されている
ワクチン接種後の転帰の予測数

Table 4⇓ shows the predicted number of first time coincident outcomes expected to be temporally associated with a vaccine dose by chance alone in a hypothetical mass immunisation campaign of 1 000 000 vaccine recipients younger than 18 years. Even for relatively rare outcomes and in the absence of any causal relation with the vaccine, a substantial number of events would be expected to occur shortly after receiving a vaccine dose. For example, 20 cases of type 1 diabetes mellitus, 19 of juvenile or rheumatoid arthritis, eight of facial nerve palsy, and five of multiple sclerosis would be expected to occur within 42 days after vaccination. Within the first 24 h of vaccination, five cases of seizure would be expected, and 36 and 218 cases of seizure would be expected to occur within seven and 42 days of vaccination, respectively. Death of an unknown cause would be expected to occur twice within 42 days, and nine times within 182 days after receiving a vaccine dose.


表4は、⇓一致する結果が一時的に18歳未満1 000 000ワクチン接種者の架空の集団予防接種キャンペーンに単独で偶然ワクチン用量関連付けられていると予想される初めての予測数を示しています。比較的まれなアウトカムについてとワクチンとの因果関係が存在しない場合には、イベントのかなりの数は、ワクチン投与を受けた直後に発生することが予想されるであろう。例えば、1型糖尿病、若年性関節リウマチまたは19、顔面神経麻痺の8、および多発性硬化症の5の20例はワクチン接種後42日以内に発生すると予想されるでしょう。予防接種の最初の24時間以内に、発作の5例は、予想されるであろう、と発作の36と218例は、それぞれの予防接種の7と42日以内に発生すると予想されるでしょう。原因不明の死は、ワクチン投与を受けた後、182日以内の42日、そして9回内回発生すると予想されるでしょう。


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Table 4

 Predicted number of outcomes temporally associated with a vaccine dose

The 80% and 99% upper boundaries of the predicted number of coincident adverse events provided in table 4 can be used to assess the likelihood that adverse events of a given type are not only temporally associated with a vaccine dose, but also causally associated. For example, there is a 99% probability that no more than 52 cases of seizure would occur within seven days of a vaccine dose, if no causal association existed (table 4). Since these upper boundaries are only rarely exceeded in the absence of any causal relation, any crossing of these boundaries should be considered a signal of a possible unexpected adverse reaction to the vaccine being tested.

一時的にワクチン投与に関連付けられた成果の予測数

表4に設け一致有害事象の予測数の80％と99％の上限境界が指定されたタイプの有害事象が時間的にワクチン投与に関連付けられているだけでなく、可能性を評価するために使用するだけでなく、因果的に関連付けることができます。例えば、発作のこれ以上より52例がワクチン投与の7日以内に発生することを99％の確率ではない因果関係は（表4）が存在しない場合がある。これらの上限境界がまれにしかどんな因果関係が存在しない場合に超過されていないので、これらの境界の任意の交差は、テストされているワクチンに可能な予期せぬ有害反応のシグナルを考慮すべきである。


Discussion

In this study, we followed a large cohort of Danish children to describe the incidence of selected outcome diagnoses in a population given standard childhood vaccination. We found considerable variation in incidence between the different diagnoses, with seizure being the most frequently recorded diagnosis. In a hypothetical vaccine cohort of 1 000 000 participants younger than 18 years, we predicted that about 44 cases of type 1 diabetes mellitus, juvenile or rheumatoid arthritis, and multiple sclerosis would occur randomly within 42 days of a given immunisation. Because some of the selected outcomes are highly age specific, we also calculated the predicted number of outcomes stratified by age (<1, 1-3, 4-9, 10-17 years), providing data that can be more readily applied within specific age groups (web tables 1-4). Finally, we provided 80% and 99% upper boundaries of the predicted number of coincident adverse outcomes that could help in the causality assessment between reported adverse events and a newly introduced vaccine among children and adolescents.
Strengths and limitations of study

The population based databases in Danish healthcare, with unique identification of each person, aided analyses within a large, uniform population. To our knowledge, this is the largest study to provide incidence of outcomes that are often linked to vaccine safety concerns within a paediatric population. Our extensive data material enabled us to estimate sex and age specific incidence with high precision. In addition, study participants were followed from birth until the first event that terminated follow-up; thus, we excluded virtually any possibility that outcome events could have occurred before inclusion.

We recognise several limitations of our study. Firstly, only the primary hospital discharge diagnoses and emergency room visits were included. Although the diagnoses selected for this analysis were generally handled in the hospital setting, we cannot rule out that some patients were treated exclusively in the primary sector and hence not recorded in our material. However, even for a relatively benign event such as febrile seizure, the completeness of the Danish National Health Registry exceeds 70% of all traceable hospital and non-hospital cases.19 We did not consider secondary diagnoses in the analyses to avoid registering events linked to other medical conditions that were not the focus of this study. Secondly, we did not review medical charts to validate the accuracy of all the diagnoses included in this analysis; instead, we relied on previous studies in which validation of diagnoses from the National Health Registry were performed.

Thirdly, our findings should be extrapolated with care to populations of different race, ethnicity, and environment because disease rates may vary. Fourthly, since study participants were followed up to the first recorded admission for one of the selected outcome diagnoses, subsequent events of the same type in the same person were not included in our analyses. This restriction, however, reduced bias from multiple contacts at the same hospital by the same person (for example, owing to a chronic disease such as diabetes). For some of the selected diseases, there may have been a time delay from onset of symptoms to proper diagnosis that could have affected our time estimates. Finally, we described the incidence of selected outcomes in a vaccine exposed population; consequently, extrapolation to other populations should take into account any differences in childhood vaccination programmes and vaccine coverage.

議論

そこで本研究では、標準的な小児期の予防接種特定の集団内の選択した結果の診断の発生を説明するためにデンマークの子どもたちの大規模コホートを追った。我々は、最も頻繁に記録された診断されて発作を使用して、異なる診断の間で発生率にかなりの変化を発見した。 18歳未満の1 000 000の参加者の仮定のワクチンのコホートでは、我々は1型糖尿病、若年性または関節リウマチ、多発性硬化症の約44例が与えられた予防接種の42日以内に、ランダムに発生するだろうと予測した。選択された成果のいくつかは非常に年齢固有であるため、我々はまた、特定の範囲内より容易に適用できるデータを提供して、年齢で層別化した成果（<1、1-3、4-9、10から17歳）の予測数を算出し年齢層（Webテーブル1-4）。最後に、我々は80パーセントを提供し、報告された有害事象は、子供や若者の間で新たに導入されたワクチンとの因果関係の評価に役立つ可能性が一致有害転帰の予測数の99％上限の。
研究の長所と短所

デンマークの医療の人口ベースのデータベースは、一人一人のユニークな識別と、大規模な、均一な集団内での分析を支援します。我々の知る限り、これはしばしば小児集団内でワクチンの安全性への懸念にリンクされているアウトカムの発生率を提供する最大規模の研究である。当社の豊富なデータ材料は、私たちは、高精度で性別と年齢、特定の発生率を推定することができました。また、研究参加者は、フォローアップ終了最初のイベントまで、生まれてから続いていた、したがって、私たちは、結果イベントが含まれる前に発生した可能性があることを事実上すべての可能性を除外した。

我々は、我々の研究のいくつかの限界を認識しています。まず、一次退院の診断と緊急治療室の訪問が含まれていた。この分析のために選択し診断は、一般的に病院で取り扱われていましたが、私たちは、一部の患者は第一次産業部門で独占的に扱われ、それ故に我々の材料に記録されていなかったことは否定できません。しかし、このような熱性けいれんなど、比較的良性のイベントのために、デンマークの国民健康レジストリの完全性は、我々は、リンクしているイベントを登録を避けるために、解析に二次診断を考慮していなかったすべてのトレーサブル病院と非病院cases.19の70％を超えこの研究の焦点では​​なかった他の病状。第二に、我々はこの分析に含まれるすべての診断の精度を検証するためにカルテを見直していなかったのではなく、我々は、国民健康レジストリからの診断の検証が実行された以前の研究に依拠しております。

病気の金額は変更になる場合がありますので第三に、我々の調査結果は、さまざまな人種、民族、環境の集団に注意して外挿することがあります。研究参加者が選択した結果の診断のいずれかの最初の記録された入学まで続いていたので、第四に、同じ人で同じタイプの以降のイベントは我々の分析に含まれていなかった。この制限は、しかし、同じ人（例えば、糖尿病などの慢性疾患に起因し）によって、同じ病院で複数の連絡先からバイアスを減少させた。選択された疾患のいくつかについては、私たちの時間の見積もりに影響を与えている可能性があり、適切な診断と症状の発症からの時間遅延があるかもしれない。最後に、我々はワクチン暴露集団で選択した結果の発生を説明し、結果的に、他の集団への外挿を考慮小児予防接種​​プログラムおよびワクチン接種率の違いを取る必要があります。

Comparison with other studies

Other studies have made similar use of the Danish healthcare databases to assess a causal relation between vaccination and adverse events. Adverse reactions from the measles, mumps, and rubella (MMR) vaccine were investigated in a study that applied a cohort based, data mining methodology to compare the observed incidence with the expected incidence of adverse events in different time periods relative to immunisation.23 This method showed promise, but detection bias arising from immunisation given as part of a medical visit would imply causal associations between immunisation and diseases that could, in reality, primarily be associated with the medical screening procedure. Thus, this factor needs to be controlled for.23

他の研究との比較

他の研究では、ワクチン接種と有害事象との因果関係を評価するために、デンマークの保健医療データベースの類似を利用してきた。はしか、おたふく風邪、風疹から副作用は（MMR）ワクチンがimmunisation.23これに対して様々な時間帯での有害事象の発生率が予想されると観測された発生率を比較するためのコホート基づいて、データマイニング手法を適用した研究で調査されたこの方法は、約束を示したが、医療の訪問の一環として与え予防接種に起因する検出バイアスは、予防接種と、現実には、主に医療のスクリーニング手順に関連付けることができます疾患との因果関係を含意するでしょう。したがって、この要因はfor.23を制御する必要がある


We described the background rates of a number of selected outcomes rather than investigating adverse events after a specific vaccine. Our data can therefore be applied in the assessment of various vaccine interventions, but should be subjected to the same careful considerations regarding sources of bias when medical inspection is performed as part of immunisation. Rates of autoimmune diseases have also been estimated among members of the Kaiser Permanente health plan for use in studies of adverse events after vaccination.24 Furthermore, in a study similar to ours, data for background rates of possible outcomes in people after receiving the pandemic H1N1 influenza vaccine were identified for several countries and presented conjointly.7 Our study differed from these reports in several ways. We focused on the paediatric population to provide estimates with high precision within the demographic group that is most often immunised. In addition, the population based data sources used were not subject to the same selection bias as cohort data from a private healthcare organisation. We obtained diagnostic information in a large, uniform population with extensive follow-up and were therefore able to provide estimates with high precision. Finally, we investigated the effect of seasonality on the incidence of the different outcomes.


我々は、特定のワクチン後に有害事象を調査するのではなく、選択した結果の数のバックグラウンド率を記載した。我々のデータは、したがって、様々なワクチンの介入の評価に適用することができますが、医療検査は予防接種の一部として実行されたときにバイアスの発生源に関する同じ慎重に検討を行うべきである。自己免疫疾患の発生率も、私たちと同様の研究でさらにvaccination.24後の有害事象の研究における使用のためのKaiser Permanenteの保健計画のメンバーの間で推定されている、後の人々の可能性のある結果のバックグラウンド率のデータは、パンデミックH1N1を受け取るインフルエンザワクチンは、我々の研究は、いくつかの方法で、これらの報告とは異なって、いくつかの国のために識別され、conjointly.7を発表されました。我々は、最も頻繁に免疫される属性グループ内で高精度に推定値を提供するために、小児集団に焦点を当てた。また、使用人口ベースのデータソースは、民間医療機関からのコホートデータと同じ選択バイアスを受けなかった。我々は大規模なフォローアップで大きな均一な集団で診断情報を取得したため、高精度で推定値を提供することができました。最後に、我々はさまざまなアウトカムの発生率に季節性の影響を検討した。

Mass immunisation of large population groups, such as those during the H1N1 influenza A pandemic or when new vaccines are introduced into the childhood immunisation programme, often cause safety concerns when adverse medical events are reported in a temporal association with vaccination. Even sporadic reports of adverse events might compromise public confidence and reduce vaccine acceptance, often to the disadvantage of public health. When a study claimed an association between the MMR vaccine and risk of autism,9 it negatively affected vaccine uptake and coincided with subsequent measles outbreaks.10 Epidemiological and mechanistic studies have since favoured the rejection of a causal association between MMR and autism.25 26 27 28

有害医療イベントはワクチン接種と時間的に関連して報告されたときなどの新型インフルエンザパンデミック時や新しいワクチンは小児の予防接種プログラムに導入される際にそれらのような大きな人口集団の集団予防接種は、多くの場合、安全性への懸念を引き起こす。有害事象の発現さえ散発的な報告書は、国民の信頼を損ない、しばしば公衆衛生の欠点へのワクチンの受け入れを減らすかもしれない。研究では、MMRワクチンと自閉症のリスクとの関連は、9を主張するとき、それは否定的にワクチンの取り込みに影響を与えたとoutbreaks.10疫学および機構の研究では、以来、MMRとautism.2526 27の間の因果関係の拒絶を支持して、その後の麻疹と一致28

Available rates for sudden death in adolescents made it possible to continue the vaccine programme for human papilloma virus in Austria, even though a teenage athlete died shortly after introduction of the vaccine.29 Also, during the 2006 seasonal influenza vaccination in Israel, the programme was halted because of the death of four people within 24 h after receiving the vaccine. The four cases were all patients at high risk of sudden death, and post-event analysis showed that an even higher number of events within this patient group were expected to occur within 24 h of vaccination.30
青年期における突然死の利用可能率はイスラエルで2006年の季節性インフルエンザワクチン接種時には、十代の選手がまもなくまたvaccine.29の導入後に死亡したにもかかわらず、オーストリアでヒトパピローマウイルスに対するワクチン·プログラムを継続することを可能にした、プログラムがあったなぜならワクチンを受け取った後24時間以内に4人の死を停止した。 4例は突然死のリスクが高いすべての患者であったし、イベント後の分析では、この患者グループ内のイベントのさらに高い数値がvaccination.30の24時間以内に発生することが予想されたことを示した


The fast implementation of the vaccines used against the H1N1 influenza pandemic was unprecedented on a global scale and evoked anticipated concerns of unknown adverse effects. Numerous studies have since raised or dealt with the apprehension that this vaccine could be associated with Guillain-Barré syndrome,31 32 33 34 transverse myelitis,35 36 narcolepsy in children,37 38 39 retrograde amnesia,40 or other adverse events.2 33 41 42 However, such analyses usually cannot be produced in time to respond to the rapidly evolving safety concern when reports of vaccine related adverse events spread quickly throughout society by the internet and mass media, leading to the loss of public confidence.
Conclusions and policy implications

新型インフルエンザのパンデミックに対して使用ワクチンの迅速な実装では、地球規模での未曾有だった未知の副作用の予測される懸念を誘発。多くの研究がされてからこのワクチンはギラン·バレー症候群、31 32 33 34横断性脊髄炎、小児では35 36ナルコレプシー、37 38 39逆行性健忘、40または他の有害events.233 41に関連付けられていることができることを上げたり不安に対処してきました42しかし、そのような分析は通常ワクチンの報告が国民の信頼の喪失につながる、インターネットやマスメディアによって社会全体に広がった有害事象は、関連する場合に急速に進化して安全上の懸念に対応するための時間で生成することはできません。
結論と政策的含意

A complex mix of scientific, economic, psychological, sociocultural, and political factors drives public decision making related to vaccine acceptance, of which transparency and honesty of health authorities are major determinants of public trust.43 High quality estimates of the expected number of medical events that will be temporally associated with a vaccine dose during mass immunisation enable health authorities to deal with some of the safety concerns by carefully explaining the anticipated nature of temporally associated events. Thus, the results of our study are of general interest well beyond public health systems and officials, because it provides a foundation for the safety assessment and subsequent public information when new vaccine formulations are introduced against new diseases or added to the childhood immunisation schedule. By incorporating information on background rates of rare outcomes, general practitioners would be in a better position to guide recipients of new vaccines and have their arguments strengthened when confronted with events interpreted by patients or anti-vaccine groups as being caused by vaccination. In areas with public distrust and low vaccine acceptance, this information provides an evidence based focus for discussing the risks and benefits of newly introduced vaccines.

科学的、経済的、心理的、社会文化的、政治的要因の複雑なミックスは公共意思決定の透明性と保健当局の正直は医療のイベントの予想される数の公共trust.43高品質の見積りの主要な決定要因であるそのうちのワクチンの受け入れに関連する意思ドライブそれは、時間的に慎重に時間的に関連するイベントの予想される性質を説明することにより、安全性の懸念のいくつかに対処するために、保健当局を有効にすると大量予防接種時のワクチン用量に関連付けられます。それは安全性評価と新規ワクチン製剤は、新しい病気に対する導入または小児期の予防接種スケジュールに追加され、その後の情報公開のための基盤を提供するので、したがって、我々の研究の結果は、よく公衆衛生システム及び職員を越え一般的関心が持たれている。まれな成果の背景率の情報を組み込むことによって、一般開業医は新しいワクチンの受信者を誘導するために有利な立場になり、予防接種によって引き起こされているように患者や抗ワクチン群によって解釈イベントに直面したときにその引数が強めなければならないでしょう。不信感と低ワクチンの受け入れと地域では、この情報は、新たに導入されたワクチンのリスクとベネフィットを議論するためのエビデンスに基づくフォーカスを提供します。

Previous studies have shown the limitations of spontaneous reports with respect to the assessment of causality and emphasised the importance of timely available background event rates in the study of adverse events after immunisation.44 As suggested elsewhere, the development of electronic archives with information on background rates of relevant diseases that can be readily applied in the local context would strengthen the assessment of vaccine safety and causality evaluation.7 Health delivery systems with strong health information structures relying on population based registries are best equipped for this challenge. We believe that our study, and those of others,6 7 23 24 31 45 can provide grounds on which to build such efforts.

これまでの研究では、因果関係の評価に関して自発報告の限界を示し、他の場所で示唆したようにimmunisation.44後の有害事象の研究でタイムリーな利用可能な背景イベント発生率の重要性は、バックグラウンド率に関する情報を電子アーカイブの発展を強調してきた容易にワクチンの安全性と人口ベースのレジストリーに頼る強い健康情報構造との因果関係evaluation.7ヘルスデリバリーシステムのアセスメントを強化するローカルコンテキストで適用することができ、関連する病気の最高のこの挑戦のために装備されている。我々は、我々の研究、および他のものは、6 723 24 3145はそのような取り組みを構築するための根拠を提供することができると信じている。

What is already known on this topic

Few studies have examined background incidence of diagnoses often associated with vaccine safety concerns in order to assess the causality of serious adverse events during immunisation

No comprehensive population based study has been performed to describe such incidence among children and adolescents

What this study adds

Unique Danish medical registries have allowed population based sampling over a prolonged period, to provide age and sex specific incidence of selected diagnoses primarily of autoimmune genesis among children and adolescents

These data could help distinguish events temporally associated with vaccine exposure from those events caused by such exposure

In areas with public distrust and low vaccine acceptance, this information provides an evidence based focus for discussing the risks and benefits of newly introduced vaccines
すでにこのトピックについて知られているもの

いくつかの研究は、多くの場合、予防接種時に重篤な有害事象の因果関係を評価するために、ワクチンの安全性への懸念に関連付けられた診断のバックグラウンド発生率を検討した

包括的な人口ベースの研究では、小児および青年の間でそのような発生率を説明するために実行されていません

この研究では、どのような追加

ユニークなデンマークの医療レジストリは子供と青年の間で年齢、主に自己免疫起源の選択診断の性別特定の発生率を提供するために、長期にわたって人口ベースのサンプリングを許可している

これらのデータは一時的にそのような曝露によって引き起こされるこれらのイベントからワクチンへの曝露に関連したイベントを区別するのを助けることができる

不信感と低ワクチンの受け入れと地域では、この情報は、新たに導入されたワクチンのリスクとベネフィットを議論するためのエビデンスに基づく焦点を提供
Notes

Cite this as: BMJ 2012;345:e5823
Footnotes

Contributors: TAR and MRSJ have joint first authorship, performed data interpretation, and drafted the manuscript. HS planned and performed statistical analyses, and revised the manuscript critically for important intellectual content. OSS and LØ conceived of the study and design, performed data collection and data interpretation, and revised the manuscript critically for important intellectual content. SB and SJ-F participated in data interpretation and revised the manuscript critically for important intellectual content. All authors gave final approval for the version to be published, had full access to all of the data (including statistical reports and tables) in the study, and can take responsibility for the integrity of the data and the accuracy of the data analysis.

注釈

e5823：;345 BMJ2012：としてこれを引用する
脚注

貢献者：TARおよびMRSJが共同第一原作者としては、データの解釈を行い、原稿を起草した。 HSが計画され、統計分析を行い、重要な知的内容に対して批判的に原稿を手直しした。 OSSとLOは、研究とデザインを考案、データの収集とデータの解釈を行い、重要な知的内容に対して批判的に原稿を手直しした。 SBとSJ-Fは、データの解釈に参加し、重要な知的内容に対して批判的に原稿を手直しした。すべての著者は、出版された版のための最終的な承認を与えた研究のデータ（統計レポートや表を含む）のすべてに完全なアクセス権を持っていた、データおよびデータ分析の精度の整合性のために責任を取ることができます。

Funding: The study was funded by the Department of Infectious Diseases, Aarhus University Hospital, Denmark.

Competing interests: All authors have completed the Unified Competing Interest form at www.icmje.org/coi_disclosure.pdf (available on request from the corresponding author) and declare: support from Aarhus University Hospital for the submitted work; no financial relationships with any organisations that might have an interest in the submitted work in the previous 3 years; no other relationships or activities that could appear to have influenced the submitted work.

資金：研究は、感染症、オーフス大学病院、デンマークの部門によって資金を供給された。

競合する利益：すべての著者はwww.icmje.org/ coi_disclosure.pdf（対応する著者からのリクエストに応じて利用可能）でUnified競合インタレスト·フォームを完了していないと宣言しました：応募作品のためオーフス大学病院からサポートするが、いずれの組織との金銭的関係応募作品に影響を与えたと表示される可能性がない他の関係や活動、それは過去3年間で応募作品に興味を持っているかもしれません。


Ethical approval: The Danish Data Protection Agency approved the establishment of the cohort and the linkage between the registries in this study (J number 2010-41-5602). The study was not subject to approval by the ethics committee because data collection did not involve direct patient contact and all data were fully de-identified.

Data sharing: Technical appendix, statistical code, or dataset available from the corresponding author at thomrasm@rm.dk.

倫理的承認：デンマークデータ保護庁（EPA）は、この研究ではレジストリ（J番号2010-41-5602）間のコホートとリンケージの設立を承認した。データ収集は、直接患者との接触を伴わないと、すべてのデータを完全に匿名化されていたので研究は倫理委員会による承認を受ける必要がありませんでした。

データ共有：技術付録、統計コード、またはthomrasm@rm.dkで対応する著者から利用できるデータセット。

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